메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 발생에 취약한 당뇨병 전단계 환자들이 늘어나면서 당뇨병 발생에 상대적으로 안전한 스타틴 성분에 대한 관심이 집중되고 있다.지난 10월 15일 서울 워커힐호텔에서 개최된 대한심장학회 KSC 2023 국제학술대회에서 JW중외제약의 이상지질혈증 치료제인 피타바스타틴 성분의 오리지널 '리바로'와 에제티미브를 더한 개량신약 '리바로젯'의 Satellite 심포지엄이 개최되어 세간의 큰 관심을 받았다.심포지움의 좌장에는 황진용 교수(경상대병원)와 김원 교수(경희대병원), 연자는 주형준 교수(고대안암병원), 문정근 교수(가천대길병원)가 맡아 이상지질혈증 치료의 최신 지견과 리바로, 리바로젯의 임상적 효과와 안전성에 대해 소개했다.이 날 첫 번째 연자인 주형준 교수(고대안암병원 순환기내과)는 먼저 LDL-C 감소 효과 측면에서 피타바스타틴의 효용성을 강조했다.주형준 교수(고대안암병원 순환기내과)주 교수는 "아시아인을 대상으로 중강도 스타틴간 최초로 CVD 결과를 비교한 TOHO-LIP 임상 결과가 2020년 공개됐다"며 "아토르바스타틴 10mg과 피타바스타틴 2mg의 지질 저하 효과는 동등했지만 피타바스타틴의 심혈관계 질환 발생률은 2.9%로 아토르바스타틴 8.1% 대비 더 낮았다"고 설명했다.그는 "2차 연구종말점 분석에서도 투약 240주째 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 무사건생존기간(Event-Free Survival)이 65.6% 더 높았다"며 "심혈관 질환의 위험도 평가 및 예후를 추정하는 지표인 hs-CRP 및 TNF- α, MCP-1등의 염증 지표를 유의적으로 개선시켰다"고 말했다.그는 "해외 가이드라인에서 스타틴의 인종간 효과 차이가 언급됐지만 피타바스타틴은 아시아인을 대상으로 심혈관질환 예방효과를 입증했다"며 "한국인 대상 피타바스타틴과 에제티미브 복합제 임상 3상 역시 피타바스타틴 단일제 대비 LDL-C를 50% 이상 떨어뜨려 효과를 증명했다"고 덧붙였다.두번째 강연은 안전성 측면에서 특히 피타바스타틴의 당뇨병 안전성을 중심으로 문정근 가천대길병원 심장내과 교수가 이어갔다. 문 교수는 "스타틴 투약 시 당뇨병 발생 위험은 인종간에 차이가 있다"며 "백인은 49% 증가하고, 아프리칸 아메리칸은 18%, 히스패닉은 57% 증가하는 데 반해 아시아인은 78%나 증가해 스타틴에 의한 당뇨병 발생에 아시아인이 취약하다"고 지적했다.그는 "당뇨병 전단계 환자들에게 스타틴을 투약하면 당뇨 유발 위험이 굉장히 커 심장내과 의사 입장에서는 스타틴 처방에 신경 쓰일 수밖에 없다"며 "실제로 최근 10년, 20년 데이터를 보면 스타틴 투약군에서 당뇨 발생률이 올라가고 고용량에서 그 경향이 더 강하다"고 말했다.이런 이상반응을 반영해 과거 치료 이상지질혈증 지침이 효과가 강한 고용량 스타틴을 오래 쓰라는 쪽에서 지금은 중등도 스타틴과 에제티미브와 같은 타계열 약제와의 병용으로 선회했다는 것.문정근 가천대길병원 심장내과 교수문 교수는 "그런 의미에서 당뇨병 신규 발생 위험이 적은 스타틴 성분에 대한 관심도가 올라가고 있다"며 "로수바스타틴이나 아토르바스타틴과 달리 피타바스타틴은 유일하게 당뇨 발생률이 줄어든다"며 "보통 투약 용량에 비례해 이상반응의 빈도가 올라가는데 피타바스타틴은 용량을 늘려도 이런 위험이 증가하지 않는 재미있는 현상을 보인다"고 설명했다.아시아인을 대상으로 진행된 대규모 임상인 REAL-CAD study에 따르면 피타바스타틴을 1mg을 쓰다가 4mg을 써도 당뇨병 발생률이 통계적으로 유의한 차이가 발생하지 않았다.또 2022년 발표된 국내 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 후향분석 연구에 따르면, 각 스타틴 성분에 따른 신규 당뇨병 발생 위험을 조사했는데 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 31%, 로수바스타틴 대비 26% 위험도가 줄어들었다.문 교수는 "Cardiovascular diabetology 2022년 리뷰 논문에서도 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계 환자에게 피타바스타틴을 훌륭한 선택으로 언급했다"며 "리바로의 LDL-C 감소효과가 부족했던 점을 에제티미브 복합제인 리바로젯이 출시되면서 해결됐다"고 강조했다.좌장을 맡은 황진용 교수와 김원 교수는 "지질관리에 있어 부작용을 최소화 할 수 있는 해결책을 리바로, 리바로젯이 보여주고 있고, 환자의 치료와 삶에 있어 불편을 최소화 하는데 도움이 된다"고 강조하며 이 날 강연을 마무리 했다.이상지질혈증 치료제인 리바로젯은 피타바스타틴, 에제티미브 성분의 개량신약으로 2/10mg, 4/10mg 전 제형이 국내 이상지질혈증치료 가이드라인에서 요구하는 50%이상의 강력한 LDL-C 강하효과를 충족하는 한편, 스타틴으로 인한 혈당 상승 및 약물상호작용 우려로부터 타 스타틴과는 차별되는 안전성을 입증한 다양한 임상 근거를 중심으로 가파른 성장세를 보이고 있는 JW중외제약의 오리지널 제품이다.

메디칼타임즈=최선 기자22일 대한심부전학회 학술대회에서는 스타틴 성분을 선택하기 위한 기준을 확인하는 조찬 심포지엄이 개최됐다.-2021년 7월 BMJ, 스타틴 계열 신규 당뇨병안전성 메타 분석-2022년 5월 한국인 대상 신규 당뇨병 안전성 연구-2022년 11월 Cardiovascular Diabetology리뷰 논문-2023년 3월 스타틴이 혈당 항상성에 미치는 영향 분석-2023년 7월 HIV 환자에 대한 심혈관 사건예방 효과이상지질혈증 치료제 피타바스타틴에 대한 연구가 지속되면서 "아직도 새롭다"는 평가가 나오고 있다.스타틴의 계열 약제 중 유일하게 신규 당뇨병 발생(NODM) 문제에서 자유롭다는 강점이 한국인 대상 연구에서도 입증된 데 이어 타 스타틴 대비 혈당 변동에서 안전하다는 연구까지 추가된 상황.최근엔 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염자들에게 피타바스타틴을 투여한 결과 심혈관 질환의 위험이 최대 35% 낮아지는 등 각종 근거들이 누적되며 약제에 새 생명을 불어넣고 있다.22일 대한심부전학회는 그랜드인터컨티넨탈 파르나스에서 국제학술대회 Heart Failure 2023을 개최하고 스타틴 약제 선택의 기준에 대한 내용으로 좌장 한성우 교수(한림의대 순환기내과), 연자 조상호 대한심부전학회 정책이사(한림의대 순환기내과)가 조찬 심포지엄을 진행했다.대표적인 이상지질혈증 치료제로 꼽히는 스타틴은 성분 별로 피타바스타틴을 포함해 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 등 다양한 종류가 상용화됐다.LDL-C을 낮춰준다는 주 효과는 동일하지만 각 성분마다 효과 및 부작용의 정도가 다르다는 점에서 각 환자 상태에 적합한 최적의 성분을 선택하는 것이 과제로 떠오른다.특히 스타틴 복용자의 약 9%에서 신규 당뇨병 발병이 발생하는 것으로 알려지면서 해당 이슈에서 상대적으로 안전한 피타바스타틴 성분이 당뇨병 고위험군에게 적절한 선택지로 부상하고 있다.조상호 대한심부전학회 정책이사조상호 대한심부전학회 정책이사(한림의대 순환기내과)는 "2018년 ACC/AHA 가이드라인에서 파타바스타틴 1, 2, 4mg 모두 LDL-C 감소가 30~49%인 중강도 스타틴 요법에 포함됐다"며 "해당 가이드라인이 지질 저하량, ASCVD 위험 관련 인종간 차이를 언급하면서 연구 경향이 서양에서 이뤄진 연구가 과연 동양인에서도 비슷하게 재현되는지에 초점이 맞춰졌다"고밝혔다.그는 "실제로 아시아인을 대상으로 한 대규모 REAL-CAD 임상연구에서 피타바스타틴은 효과를 입증했다"며 "피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 심혈관 사건 발생을 19% 감소시켰는데 눈에 띄는 점은 4mg과 1mg에서 당뇨병 발생과 기타 부작용 면에서 차이가 없었다는 점"이라고 강조했다.보통 용량이 올라가면 부작용의 발생 위험도 그에 비례해 증가한다. 반면 피타바스타틴은 4mg을 사용해 지질 저하 효과를 확보하면서도 당뇨병 발생 위험은 증가하지 않았다는 것.조 이사는 "해당 임상을 근거로 2018년 JCS 가이드라인은 ACS 환자의 1차 치료제로 피타바스타틴을 권고하고 있다"며 "피타바스타틴에 에제티미브를 조합한 복합제는 단일제보다 LDL-C 목표 도달률이 높았으며 당뇨병전단계군은 61% 이상 LDL-C를 감소시킬 수 있다"고 설명했다.아토르바스타틴이나 로수바스타틴, 피타바스타틴 모두LDL-C 감소 효과는 강력하기 때문에 NODM과 같은 부작용 발생과 같은 안전성 이슈가 약제 선택의 '변수'로 떠오른다.스타틴으로 인한 NODM 위험은 JUPITER 연구에서 처음으로 보고됐다. 로수바스타틴 투여군에서 당뇨병 발생 위험이 25% 유의하게 높았고, HbA1C는 0.1% 높은 것으로 나타났다(NEJM. 2008;359:2195-2207).조 이사는 "JUPITER 연구 이후 2012년 미국 FDA는 스타틴 관련 안전성 서한을 배포해 스타틴이 혈당과HbA1c를 상승시킬 수 있다고 경고했다"며 "이후 연구 동향은 스타틴 성분 중 상대적으로 안전한 성분을 확인하는 것에 초점이 맞춰졌다"고말했다.그는 "2021년 BMJ에 게재된 연구는 12만명을 대상으로 여러 스타틴 성분을 투약한 RCT 임상을 메타분석했다"며 "그 결과 아토르바스타틴과 로수바스타틴은 약 14% 당뇨병 발병 위험도를 높였지만 피타바스타틴은 24% 위험도를 낮춘 것으로 나타났다"고 설명했다.그는 "2022년 Cardiovascular Diabetology 리뷰 논문은 당뇨병 고위험군이나 당뇨병전단계, 대사성 질환이 있는 당뇨 환자에게 피타바스타틴을 최고의 선택(excellent choice)로 언급했다"며 "당뇨병이 있거나 고위험인 경우 지질 강하 목표치가 증가하더라도 타 스타틴으로 전환치 말고 에제티미브를 병용하라고 권장했다"고 밝혔다.이어 2023년 3월 연세메디칼저널에 게재된 연구는 2형 당뇨병 동반 이상지질혈증 환자에 각 스타틴 성분들이 혈당에 미치는 영향을 조사했다. 해당 연구에서도 피타바스타틴이 상대적으로 안전하다는 결론에 이르렀다.조 이사는 "당뇨병 동반 이상지질혈증 환자에서 각 스타틴 성분의 공복혈당(FPG) 변화를 살핀 결과 아토르바스타틴은 -3.5, 로수바스타틴은 -6.5였지만 피타바스타틴은 -19였다"며 "HbA1c 변화는 아토르바스타틴이 0.1 감소, 로수바스타틴은 0.2 증가한 반면 피타바스타틴은 0.75가 감소했다"고 강조했다.그는 "2022년 연구는 스타틴을 처음 복용하는 한국인 환자를 대상으로 NODM 안전성을 살폈고 그 결과 피타바스타틴은 아토르바스타틴과 로수바스타틴 대비 각각 위험도가 31%, 26% 낮았다"며"지난 7월 NEJM에 게재된 REPRIEVE연구에선 HIV 환자들에 피타바스타틴을 투약할 경우 부정적 심혈관 사건의 발생률이 위약 대비 35% 낮아졌다"고밝혔다.그는 "피타바스타틴의 효과와 안전성을 뒷받침하는 연구가 끊임없이 누적되고 있고 이는 약제에 새로운 생명력을 부여하고 있다"며 "특히 한국인을 대상으로 한 국내 데이터가 많이 축적된 만큼 당뇨 위험을 동반한 이상지질혈증 환자에게 피타바스타틴은 최적의 선택지로 고려해볼만 하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자이왕수 교수가 스타틴과 에제티미브 복합제의 선택 기준에 대해 강연했다최근 국내외 학회들이 이상지질혈증 치료의 목표치를 상향하면서 고용량 스타틴 투약 대신 스타틴과 에제티미브의 병용요법 사용이 빈번해지고 있다.문제는 주요 스타틴 성분만 로바스타틴부터 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 7개에 달하면서 최적 조합에 대한 셈법이 복잡해졌다는 것.실제로 같은 스타틴 계열에 속해도 각 성분마다 대사경로와 반감기, 신장배설률, 부작용 이슈가 극명하게 달라 환자 상태에 따라 최적 조합을 고려할 필요가 있다는 게 전문가들의 평이다.특히 효과를 앞세운 복합제들이 시장에서 선전하고 있지만 조금씩 무게추가 '안전성'을 내세운 약제로 옮겨가는 것도 스타틴 특유의 혈당 상승 및 신규 당뇨병 발병 부작용에 대한 인식의 반영이라는 시각도 나온다.임상 전문가들의 스타틴 복합제 선택 기준은 무엇일까. 메디칼타임즈가 전문가 의견을 듣기 위해 이상지질혈증의 대가 6명과 함께 학술토론회를 개최했다.▲엄격해진 이상지질혈증 목표치…"스타틴+에제티미브 태동 당연"주제발표를 맡은 이왕수 교수(중앙의대)는 "콜레스테롤 수치를 낮추면 낮출수록 심혈관 보호 혜택이 강화된다는 사실이 밝혀졌다. 미국심장학회, 미국심장협회의 2018년 가이드라인을 보면 당뇨병, 심혈관 위험 보유 환자 등 . 고위험군의 지질 저하 목표치를 50% 이상으로 설정하는 등 그 기준이 점차 강화되고 있다"며 "이런 경향성은 유럽심장학회, 동맥경화학회 2019년 가이드라인에서도 마찬가지"라고 소개했다.그는 "미국당뇨병학회도 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 위해 스타틴뿐 아니라 PCSK-9 억제제와 같은 신약을 적극적으로 쓸 것을 제시한다"며 "임상 현장에선 부작용을 감수하고 고용량 스타틴을 쓰는 것보다는 계열이 다른 약제를 섞어 쓰는 방식으로 해법을 찾고 있다"고 말했다.그는 "여러 학회 가이드라인이 제시하듯 스타틴과 에제티미브의 조합은 이상적이고 적은 용량으로도 고용량 스타틴 단일제 대비 효율적이기 때문에 널리 쓰이고 있다"며 "현재 시점의 관건은 에제티미브에 과연 어떤 성분을 붙인 복합제를 쓸 것인지로 초점이 변했다"고 강조했다.같은 스타틴에 속하지만 각 성분마다 성격은 천차만별이다. 로바스타틴의 대사 경로는 CYP3A4, 프라바스타틴은 설폰화, 심바스타틴과 아토르바스타틴은 CYP3A4, 플루바스타틴과 로수바스타틴은 CYP2C9, 피타바스타틴은 일부 CYP2C9 및 글루크론산화(glucuronidation) 과정으로 대사된다.반감기(시간)도 최소 0.5시간에서 최대 30시간으로 무려 60배 차이가 난다. 신장배설률(%) 역시 최소 2에서 최대 28로 큰 폭의 차이를 가진다. 환자에 따라 최적의 스타틴 성분을 고를 필요가 있다는 뜻.이 교수는 "로바스타틴과 프라바스타틴은 짧은 지속 효과를 지니고 식사 복용 여부와 저녁 시간 투여가 더 효과적이라는 제한점이 있다"며 "반면 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴은 긴 지속 효과를 지니면서도 복용시간에 큰 영향이 없다"고 설명했다.그는 "지질을 낮추는 효과 면에서는 로수바스타틴과 아토르바스타틴이 강력하고 이런 이유로 시장에서 선전한 것도 맞다"며 "스타틴의 대표적인 부작용으로는 혈당 증가와 신규 당뇨병 발생, 근육통 등이 있는데 눈여겨 봐야 할 점은 효과와 비례해서 부작용의 위험도가 올라갈 수 있다는 것"이라고 지적했다.그는 "최근 흐름상 효과와 안전성을 둘 다 살펴야 한다는 인식이 생기고 있다"며 "그 중 피타바스타틴은 유일하게 당뇨병 발병 위험에서 안전한 것으로 평가받는데 아시아 인구에서 다양한 연구가 축적된 것도 의료진의 선호도를 높인 주요 이유가 됐다"고 말했다.좌장을 맡은 김병진 교수피타바스타틴은 이미 HIJ-PROPER, TOHO-LIP, REAL-CAD 등의 임상을 통해 아시아인을 대상으로 효용성을 입증한 바 있다.일본에서 진행된 HIJ-PROPER 임상은 급성관상동맥증후군(ACS) 및 이상지질혈증을 가진 1734명을 대상으로 피타바스타틴+에제티미브 병용요법과 피타바스타틴 단일요법을 비교했다.후속 분석 결과 피타바스타틴+에제티미브 복합제의 평균 LDL-C 수치는 65.1 mg/dL (목표 도달치: LDL-C< 70 mg/dL), 피타바스타틴 단일제의 평균 LDL-C 수치는 84.6 mg/dL (목표 도달치: 90 <LDL-C< 100 mg/dL)로 기저치 대비 각각 -51.7%, -37.6% 감소율을 보여 복합제가 효과면에서 상대적 우위를 나타냈다.LDL-C 수치가 131 mg/dL 미만인 사람들(n=1429)만 추려 하위 분석한 결과 단일제의 LDL-C 감소율은 -32.6%, 복합제는 -49%였고, 131 mg/dL 이상인 사람들에서는 각각 -42%, -55.6%로 특히 지질 수치가 높은 환자에서 효용이 극대화됐다.이왕수 교수는 "이 같은 효과는 국내에서 진행된 페바로젯 임상에서도 똑같이 재현됐다"며 "국내 20개 기관에서 2020년부터 2022년까지 진행된 임상 결과 8주차 피타바스타틴 2 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 LDL-C 감소율은 -49.06±1.83%, 단일제는 -37.89±1.8%, 한편, 피타바스타틴 4 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 감소율은 -56.64±1.52%, 단일제는 -42.21±1.53%로 나타났다"고 설명했다.그는 "이차 유효성 평가 변수인 기저치 대비 4주 및 8주 시점의 총 콜레스테롤, non-HDL-C, Apo-B 변화율 등도 모두 유의한 차이를 나타냈다"며 "투약 8주 시점까지 전반적인 지질 수치 개선에도 불구하고 혈당 관련 지표 수치의 특이적인 변화는 나타나지 않았다"고 강조했다.▲스타틴 처방 기준에 NODM 고려해야이날 참석한 패널들도 스타틴 성분 결정에 있어 신규 당뇨병 발병 가능성이 주요 관심사가 될 수 있다는 점에 주목했다.(왼쪽부터) 도준형 교수, 박상민 교수, 홍순준 교수, 박병원 교수도준형 교수(인제의대)는 "고혈압, 고지혈증, 신장질환자 30%는 당뇨병을 가지고 있고 60%는 당뇨병이 없지만 생길 위험이 상존한다"며 "스타틴 치료 중 투약 기간 및 용량에 따라 혈당이 높아지는 현상은 빈번하다"고 말했다.그는 "지질 저하에서 스타틴의 효과가 좋아 안 쓸 수는 없지만 혈당이 올라가면 신경이 쓰이는게 사실"이라며 "서서히 혈당 수치가 올라가면 혈당 저하제 성분을 고려하고 용량에 대해 고민을 하게 된다"고 밝혔다.김병진 교수(성균관의대)는 "중등도 스타틴 투약군에서 9% 정도가 당뇨병이 발생했기 때문에 고용량 스타틴의 부작용 유발 가능성은 무시할 만한 수준은 아니다"라면서 "피타바스타틴이 후향적 연구에서 이런 부작용에 유리한 지점들이 많이 나왔는데 이를 대규모 RCT 연구로 더 증명했으면 한다"고 했다.박상민 교수(을지의대)는 "본인의 경우 대사증후군 환자에 처음으로 약제를 처방할 때 당뇨병 고위험군으로 판단되면 피타바스타틴을 초기부터 쓰는 경향이 있다"며 "다만 부작용 우려로 기존에 다른 스타틴을 쓰던 환자를 피타바스타틴으로 스위칭하는 건 다소 근거가 부족하다"고 덧붙였다.이어 홍순준 교수(고려의대)는 "피타바스타틴이 에제티미브 복합제 형태로 나오면서 판세가 뒤집혔다고 생각한다"며 "임상의가 생각하는 효과가 좋으면서 근육통, NODM 부작용이 덜한 최적의 균형점을 갖췄기 때문에 로수바스타틴이나 아토르바스타틴 복합제와 대등하게 경쟁할 수 있는 위치가 됐다"고 언급했다.박병원 교수(순천향의대)는 "스타틴에 대한 부작용 이슈가 계속 언급되면서 최근엔 환자들도 이런 부분을 인지하고 내원한다"며 "부작용 걱정이 크거나 근육통에 민감한 환자에서 피타바스타틴의 투약 순응도가 높았다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자22일 심혈관통합학술대회에서 이상지질혈증 관리를 위한 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법 강연이 진행됐다."강한 스타틴에 대한 선호도가 올라가면서 피타바스타틴은 약하다는 편견을 만든 것 같다."신규 당뇨병 발병 위험에서 상대적으로 안전한 피타바스타틴을 두고 편견을 깰 시점이라는 주문이 나왔다.안전하다는 인식 때문에 효과가 부각되지 않았을 뿐 스타틴 효과에 대한 인종적 차이를 고려하면 동양인에서 피타바스타틴 성분은 로수바스타틴, 아토르바스타틴과 어깨를 나란히 한다는 것. 특히 에제티미브와의 병용 시 50% 이상 LDL-콜레스테롤 강하 효과를 입증한 만큼 고위험군을 제외한 대다수 환자들에게 피타바스타틴은 최적의 옵션으로 제시된다.투약 용량에 비례해 스타틴의 부작용 위험이 증가한다는 점에서 스타틴 단일 성분을 최대 용량으로 사용하는 것보다는 안전한 피타바스타틴 성분에 에제티미브를 섞어 효과와 안전성을 함께 추구하라는 조언이다.22일 대한심장학회, 대한부정맥학회, 대한심부전학회, 지질동맥경화학회 등 8개 학회 주관으로 개최된 심혈관통합학술대회에서 이상지질혈증 관리를 위한 피타바스타틴+에제티미브 병용요법에 대한 발표가 진행됐다. 한규록 강동성심병원 교수, 권현철 삼성서울병원 교수가 좌장을 맡았다. 이상지질혈증 1차 치료제인 스타틴은 피타바스타틴을 비롯해 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 등 다양한 성분이 존재한다. 각 성분별로 지질 강하 효과와 안전성에서 차이가 발생하는데 특히 신규 당뇨병 발생 및 근육통이 주요 부작용으로 꼽힌다.국내외 이상지질혈증 가이드라인이 심혈관질환 동반 환자에 대한 지질 기준을 상향, 보다 엄격한 관리를 촉구하면서 스타틴의 최대 용량 사용에서의 부작용 동반 상승 문제가 지적되고 있다. 대부분의 고위험군이 스타틴 단일제 사용만으로는 강화된 지질 기준을 충족하지 못하기 때문.무작정 스타틴 용량을 높이기 보다는 스타틴 성분 중 안전한 성분을 택해 다른 계열 약제와 함께 사용하는 병용 전략을 선택할 필요가 있다는 뜻이다.이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수이날 이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수는 "2018 미국심장학회·협회(ACC/AHA) 가이드라인을 보면 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 고강도 스타틴 요법으로 배정돼 있다"며 "전세계적으로 이상지질혈증 관련 지침이 강화되는 추세에서 강력한 효과를 내세운 스타틴에 대한 선호도가 올라가고 있다"고 말했다.그는 "그런 상황에서 상대적으로 피타바스타틴은 약하다라는 인식이 생긴 것 같다"며 "ACC/AHA 지침은 피타바스타틴 1, 2, 4mg 용량 모두 평균 LDL-C 강하 효과를 30~49%의 중강도 요법으로 규정했기 때문에, 저강도 요법인 심바스타틴 10mg, 프라바스타틴 10~20mg, 로바스타틴 20mg, 플루바스타틴 20~40mg 보다 강력하다"고 밝혔다.그는 "실제로 코크란 메타분석 결과 피타바스타틴 성분 1mg의 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%, 2mg은 39%, 4mg은 44%로 중강도 요법 기준을 충족한다"며 "스타틴 사용 용량, 기간에 인종별 차이가 있다는 연구에 따르면 서양인 대비 동양인은 보다 적은 스타틴 용량, 투약 기간이 필요하기 때문에 서구권 기준을 그대로 적용할 필요성에는 의문 부호가 달린다"고 강조했다.비록 피타바스타틴이 중강도로 규정되긴 했지만 동양인이라는 인종 특수성을 감안하면 보다 강력한 효과를 기대할 수 있다는 것. 실제로 일본은 REAL-CAD 임상을 근거로 급성관상동맥증후군 환자에게 1차 치료제로 아토르바스타틴과 로수바스타틴, 피타바스타틴을 권고하고 있다. 동양인에서는 피타바스타틴이 효과를 앞세운 아토르바스타틴과 로수바스타틴과 어깨를 나란히 할 수 있다는 것.이 교수는 "REAL-CAD 임상에서 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 심혈관 사건 발생을 19% 감소시켰고, 모든 원인 사망률과 심근경색 발생률도 유의하게 감소시켰다"며 "특히 1mg과 4mg 모두 신규 당뇨병 발생과 기타 부작용 면에서 차이가 없었다"고 강조했다.그는 "다양한 지침들이 적극적인 LDL-C 관리를 주문하고 있지만 심뇌혈관 질환자 대부분이 이런 목표치에 도달하지 못한다"며 "최근 발표된 Loadstar 연구에서 70mg/dL 미만 목표치를 달성한 군은 뇌졸중이 11.7%, 급성관상동맥증후군이 26.3%, 말초동맥질환 9.2% 관상동맥 심장질환 12.7%에 불과했다"고 지적했다.그는 "스타틴 저용량 단독요법도 고위험군, 초고위험군의 LDL-C 목표치 도달에는 한계가 나타났다"며 "아토르바스타틴 10mg의 100mg/dL 미만 달성률은 58.8%, 70mg/dL 미만 달성률은 9.3%에 불과한 만큼 에제티미브 병용과 같은 다른 옵션이 필요하다"고 설명했다.스타틴 10mg의 용량을 20mg, 40mg, 80mg 단계별로 두배 씩 늘려도 LDL-C 저감률은 각 6% 추가 하락에 그치지만 스타틴 10mg에 에제티미브 10mg을 합치면 저감 효과는 18%에 달한다. 스타틴을 최대 용량으로 사용하는 것 대비 에제티미브 병용이 효과와 안전성 면에서 효율적이라는 것.이 교수는 "IMPROVE-IT 임상 연구에서 스타틴 단독 요법과 에제티미브 병용을 비교한 결과 병용요법은 LDL-C 수치를 24% 추가 감소시켰고, 심혈관 사건 발생 위험을 7% 더 낮췄다"며 "이같은 효과는 국내에서 진행된 이상지질혈증 고위험군 환자 283명을 대상으로 한 임상 3상에서도 재현됐다"고 강조했다.그는 "국내 임상에서 투약 8주차의 LDL-C 변화량을 보면 피타바스타틴 2mg과 에제티미브 10mg은 기저치 대비 52%, 4mg과 10mg은 54%의 지질 강하 효과를 나타냈다"며 "이는 각각 피타바스타틴 2mg 대비 19%, 4mg 대비 13% 추가 하락이 발생한 것"이라고 설명했다.그는 "고위험군의 LDL-C 100mg/dL 미만 도달률은 피타바스타틴 2mg+에제티미브 10mg이 92%, 4mg+10mg이 100%"라며 "약물 이상반응 부분에서 유의한 변화가 없었고, 다른 스타틴 성분이 당화혈색소(HbA1c) 수치를 상승시킬 수 있는 우려가 있는 것과 달리 피타바스타틴은 투약 8주차 시점에서 HbA1c 변화율에 부정적 영향이 없었다"고 덧붙였다.한편 서원우 강동성심병원 교수는 국내 데이터 메타분석을 통해 피타바스타틴이 신규 당뇨병 발병 위험이 낮다는 강점을 재확인했다.이번 연구는 국내 환자 약 1461만명의 데이터를 분석한 것으로, 참여 인원 수가 수 백명에 불과했던 선행 연구의 한계를 뛰어넘어 실제적인 임상적 안전성을 확인했다.서 교수는 "스타틴의 주요 부작용으로는 NODM과 근육통 등이 잘 알려져 있었고 앞서 진행된 다양한 메타 분석에서 스타틴 복용 후 당뇨병 발생 위험이 9%에서 최대 12%까지 올라갔다"며 "누적 복용량이나 투약 용량이 높을 수록 발병 위험도는 같이 상승한다"고 지적했다.피타바스타틴 투약자(n=11396)와 아토르바스타틴이나 로수바스타틴 투약자(n=76338)의 당뇨병 발병 위험을 평균 3.6년간 추적 관찰한 결과 피타바스타틴 투약자의 신규 당뇨병 평균 발병률은 아토르바스타틴이나 로수바스타틴 대비 약 30% 낮았다(HR 0.7).적은 용량을 투약, 아토르바스타틴이나 로수바스타틴을 중등도 강도(moderate intensity)로 사용한 경우에도 피타바스타틴은 해당 성분 대비 22% 발병률이 더 낮아(HR 0.78) 상대적 강점을 확인했다.

메디칼타임즈=최선 기자'제5회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(5th APCMS CONGRESS)'에서는 최신 관리 기법으로서의 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법 심포지엄이 진행됐다.이미 시장에는 상용화된 스타틴 성분이 많다. 효과를 앞세운 고강도 스타틴부터 안전성에 방점을 둔 중강도 스타틴까지 다양한 옵션이 오히려 선택을 방해한다. 그렇다면 이중 최적의 성분은 무엇일까. 그보다 적합한 약제를 선택하는 기준은 무엇이 돼야 할까.스타틴 사용에 있어 관건은 아시아인에서의 최적 성분 및 용량이다. 스타틴 계열 약제의 주요 임상들이 서구인을 대상으로 진행된 까닭에 해당 결과가 과연 동양인에서도 비슷하게 재현될 수 있는지에 대해선 의문 부호가 달렸기 때문이다.이와 관련해 한국인(아시아인)에는 피타바스타틴 성분(품목명 리바로)이 효과와 안전성을 담보하는 최적의 스타틴 약제라는 주장이 나왔다. 아시아인을 대상으로 한 임상에서 효과와 안전성을 확인한 만큼 다양한 약제중 '우선 고려' 대상이라는 게 내용의 핵심이다.29일 여의도콘래드호텔에서 개최된 '제5회 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(5th APCMS CONGRESS)'에서는 최신 관리 기법으로서의 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법 심포지엄이 마련됐다.동양인과 서양인은 LDL-C를 같은 수준으로 줄이는 데 필요한 스타틴 용량과 투여 기간에는 상당한 차이가 있다. 강연을 맡은 이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수도 이 부분을 집중 부각했다.이 교수는 "같은 지질 저하 목표를 세워도 스타틴 성분에 따라서 용량은 최대 4배까지, 투약 기간은 3배까지 차이가 난다"며 "동양인이라면 굳이 부작용 위험을 무릅쓰고 고강도 스타틴을 처방할 필요없이 중등도 약제를 선택하는 게 현명할 수 있다"고 강조했다.2015년 국제학술지 BMC에 게재된 연구는 LDL-C 수준에 도달하기 위한 동-서양인의 스타틴 복용량 차이를 밝혔다. 복용량 기준으로 보면 서양인에게는 로수바스타틴 40mg이 필요했지만 동양인에게는 14.1±4.9mg에 불과했고, 복용 기간도 각각 24개월에서 10.3±3.7개월로 절반에 그쳤다.2018년 ACC/AHA도 가이드라인을 통해 ASCVD 위험 평가와 치료에서 인종 차이를 언급한 바 있다. 한국인에 적합한 최적 스타틴을 찾기 위해선 아시아인을 대상으로 한 임상 연구를 살펴보는 것이 더 적절할 수 있다는 뜻. 아시아인을 대상으로 스타틴을 헤드 투 헤드로 비교한 연구로는 피타바스타틴 2mg과 아토르바스타틴 10mg을 비교한 TOHO-LIP 임상이 꼽힌다.이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수이종영 교수는 "TOHO-Lipid 임상은 하나 이상의 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험 인자를 가진 664명의 이상지질혈증 환자를 두 그룹으로 나눠 한쪽에는 피타바스타틴 2mg, 다른 한쪽은 아토르바스타틴 10mg을 투약해 240주간 추적 관찰했다"며 "지질 강하 효과는 두 그룹이 비슷한 반면 심혈관 질환 발생률에선 효과가 달랐다"고 설명했다.그는 "심혈관 질환 발생률은 피타바스타틴이 2.9%에 그쳤지만 아토르바스타틴은 8.1%로 나타났다"며 "향후 심혈관 질환의 위험도를 예측하는 지표로 사용되는 hs-CRP 검사(낮을수록 안전)에선 피타바스타틴이 아토르바스타틴 보다 hs-CRP 감소에 효과적이었다"고 밝혔다.심혈관 사건 발생 예방은 LDL-C와 hs-CRP 수치를 모두 낮출 때 효과가 극대화된다. 2020년 나온 연구에 따르면 LDL 100mg/dL 초과, hsCRP 3mg 초과군은 LDL 70mg/dL 미만 및 hsCRP 1mg/dL 미만군 대비 2.44배의 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 경향을 보였다.스타틴의 주요 부작용으로는 근육통이 꼽히는데 TOHO 임상에서 이상반응을 비교한 결과 피타바스타틴의 근육통 등 근육 관련 불만은 4명(1.3%)에 그친 반면 아토르바스타틴은 12명(3.9%)로 3배에 달했다.피타바스타틴의 고용량, 저용량 투약의 관상동맥 질환 예방 효과를 살핀 REAL-CAD 임상 역시 아시아인을 대상으로 한 대표적인 연구다. 일본심장학회(JCS)는 REAL-CAD 임상 결과를 반영, 2018년 가이드라인에서 피타바스타틴을 아토르바스타틴과 로수바스타틴과 동일선상에서 급성관동맥증후군(ACS) 환자를 위한 1차 약제로 제시하고 있다.스타틴 성분 선택에 있어 신규 당뇨병 발생(NODM)의 위험도 고려사항이다. 스타틴 복용은 당뇨병 발병 위험을 평균 71% 가량 높이는데 아프리칸 아메리칸의 위험도가 18% 높아진데 반해 동양인은 78%까지 상승한다. 동양인에서는 스타틴 약제 선택에 있어 약효와 함께 부작용 발생 가능성을 염두에 둬야 한다는 것.이종영 교수는 "2021년 국제학술지 BMJ에 게재된 메타분석 결과 피타바스타틴은 신규 당뇨병 발병 위험이 24% 떨어지지만 로수바스타틴과 아토르바스타틴은 각각 14%씩 상승했다"며 "스타틴 성분 중 신규 당뇨병 발병 위험에서 상대적으로 안전한 약제는 피타바스타틴이 유일하다"고 강조했다.▲스타틴만으로 불충분할 땐 …에제티미브 병용 효과적동양인에서 피타바스타틴이 효과적이라는 사실에도 불구하고 지질 저하가 불충분한 고위험군에서는 다른 옵션이 필요하다. 고용량 스타틴 단일요법 대비 에제티미브와 결합한 복합제를 쓰는 것이 적은 용량에도 효율적이기 때문이다.이종영 교수는 "스타틴의 효과는 10mg에서 80mg으로 8배를 올려도 지질 수치는 18% 감소에 그친다"며 "하지만 스타틴 10mg에 에제티미브 10mg을 섞는 것만으로도 같은 효과를 볼 수 있고 특히 에제티미브 병용은 신규 당뇨병 발병 위험을 높이지 않는다는 점에서 유용한 처방 옵션"이라고 강조했다.그는 "HIJ-PROPER 임상은 급성관상동맥증후군(ACS) 및 이상지질혈증을 가진 1734명을 대상으로 피타바스타틴과 에제티미브 병용군과 피타바스타틴 단일제 복용군을 3.86년간 추적 관찰했다"며 "분석 결과 단일제 복용군은 투약 LDL-C 수치가 3개월째부터 36개월까지 86~89mg/dL 안팎을 유지했고 병용군은 66~71mg/dL로 더 큰 폭의 수치 하락을 보였다"고 말했다.HIJ-PROPER 임상에선 두 그룹 모두 심혈관 사건 발생률에서 큰 차이가 없었지만 하위 분석에선 다른 결과가 나왔다. 이는 환자별로 효용이 다를 수 있다는 걸 시사한다.이종영 교수는 "LDL-C 수치가 131mg/dL 이상인 사람들만 추려 분석한 결과 병용군의 사건 발생률은 단일제 대비 28% 감소한 것으로 나타났다"며 "특히 병용군에서 부작용이 증가하지 않았다는 점을 감안하면 LDL-C 수치가 높은 사람일 수록 병용 투약이 처방이 우선순위로 고려할 필요가 있다"고 제시했다.그는 "정리하자면 피타바스타틴과 에제티미브의 병용요법은 국내외 가이드라인에 따라 50%의 LDL-C 저하 효과와 LDL-C 목표 달성률을 보였다"며 "안전성 분석 결과 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법은 피타바스타틴 단독요법에 비해 이상반응 발생률, 혈당치에서 유의한 차이를 보이지 않았다"고 밝혔다.그는 "따라서 피타바스타틴과 에제티미브의 병용요법은 지질 개선 효과가 우수하고 단독요법과 유사한 안전성과 내약성을 가지고 있다"며 "두 성분을 합친 복합제(품목명 리바로젯)는 복용편의성 및 복약순응도 면에서도 유리하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자 이상지질혈증치료제 '리바로'의 새해 첫 온라인 국제 학술 심포지엄이 개최된다. 리뉴얼한 리바로 패키지 제품사진. JW중외제약은 오는 10일 오후 8시, 리바로가 판매되고 있는 전 세계 26개국의 내분비내과 일반의 등 심혈관계 질환 관련 종사자를 대상으로 하는 제4차 리바로 국제 웨비나가 개최된다고 5일 밝혔다. 지난해 언텍트 마케팅의 일환으로 기획된 '리바로 국제 웨비나'는 3회가 개최되는 동안 1200여 명의 글로벌 의료진이 참여하며 높은 관심을 보였다. 이번 웨비나는 오다와라 마사토 동경대 의대 교수가 연자로 나서, 리바로의 '세계 31개국 당뇨병 안정성 공인'의 학술적 근거가 되는 'J-PREDICT', 'REAL-CAD'의 연구결과를 바탕으로 주제 강연과 토론을 진행한다. 오다와라 마사토 교수(일본 도교 대학 내분비 및 신진대사학과)는 지난 2014년 발표한 'J-PREDICT' 연구에서 '피타바스타틴 제제가 당뇨병 유발 가능성이 위약 대비 18% 낮다'는 사실을 입증했다. 또 'REAL-CAD' 연구는 키무라 타케시 교수(일본 교토 대학 심혈관 의학과) 연구팀이 2010년 1월부터 2013년 3월까지 안정형 관상동맥질환자 1만 3054명을 대상으로 진행한 임상결과다. 아시아 환자를 대상으로 한 고용량 리바로 4mg과 저용량 1mg의 심혈관질환 발생률을 비교한 연구로 피타바스타틴의 우수성 근거로 가장 많이 인용되는 학술 근거다. 오다와라 마사토 교수는 '당신의 스타틴 치료는 완벽합니까? 포스트 스타틴 시대에 다시 생각해 봅시다(is your statin therapy perfect? let's think again in the post-statin era)'라는 주제로 글로벌 의료진과 의견을 교류할 예정이다. 웨비나 참여를 희망하는 의료진은 신청 웹페이지(http://medicaltimes.com/registration)에 접속하여 사전 등록할 수 있다. 한편, 리바로는 지난해 해외 31개국에서 당뇨병 유발 징후가 없음을 공인받은 피타바스타틴제제다. 유럽 14개국, 동아시아 5개국 등을 포함해 글로벌 31개국에서 리바로의 의약품설명서(SmPC)에 '당뇨병 위험 징후 없음' 문구를 삽입할 수 있으며, 이는 스타틴 계열 중 유일하다. 한국인 환자들을 대상으로 이뤄진 장기간 당뇨병 발생률을 분석한 임상시험(KOREA-DM study) 결과가 SCI급 국제학술지 '심혈관 당뇨학(Cardiovascular Diabetology)'에 등재돼 한국인에 대한 당뇨병 안전성도 입증한 바 있다.

메디칼타임즈=최선 기자 JW중외제약은 리바로(성분명 : 피타바스타틴)의 당뇨병에 대한 안전성을 공인하는 국가가 기존 21개국에서 31개국으로 늘었다고 22일 밝혔다. 이번에 추가로 확인된 국가는 싱가포르, 말레이시아, 레바논, 사우디아라비아, 바레인, 요르단, 쿠웨이트, 오만, 카타르, 아랍에미리트 등 총 10개국이다. 2016년 3월 영국을 시작으로 지난해 8월까지 포르투갈, 그리스, 독일, 프랑스, 아일랜드, 오스트리아 등 총 21개국 식약처가 이를 공인했으며, 동아시아, 중동 지역 10개국이 추가됨에 따라 현재 총 31개국에서 리바로의 의약품설명서(SmPC)에 '당뇨병 위험 징후 없음' 문구를 삽입할 수 있게 됐다. 이는 스타틴 계열 중 유일하다. 해당 국가들은 피타바스타틴이 위약과 대비해 당뇨병 유발 위험을 18% 가량 낮췄다는 J-PREDICT 연구와 피타바스타틴 약제로 진행된 15개의 연구 결과를 종합 비교한 메타분석 연구 결과에 입각해 리바로의 안전성을 공식 인정했다. '오다와라 마사토' 동경대 의대 교수가 2014년 발표한 'J-PREDICT' 연구는 스타틴 계열 약물을 사용하는 내당능 장애를 동반한 이상지질혈증 환자 1,269명을 2007년부터 5년간 추적 조사한 연구 결과로, 피타바스타틴 제제가 장기 사용 시 당뇨병 촉진 논란이 있는 기존 약물의 대안으로 소개한 바 있다. 스타틴 계열 약물 중 최초로 동양인 관상동맥질환 환자만을 대상으로 진행한 대규모, 장기간 임상(REAL-CAD 연구, 2018년 발표)에서도 고용량 스타틴이 저용량 대비 주요 심혈관 질환 위험을 줄이는데 효과적이며 새로운 당뇨병 발병률도 저용량과 차이가 없음을 입증하기도 했다. 또 죽상동맥경화성 질환의 위험요인을 1개 이상 가진 이상지질혈증 환자를 대상으로 진행한 TOHO-LIP(2020년 발표)연구를 통해 피타바스타틴의 주요 심혈관계 질환 예방 효과를 입증했다. 최근에는 비당뇨병 환자들을 대상으로 스타틴 제제 간 신규 당뇨병 발생 비율을 비교한 대만 임상에서 타 스타틴 대비 피타바스타틴의 당뇨병 발생률이 월등히 낮다는 결과를 확인했다. JW중외제약 관계자는 "최근 발표된 임상 등 다양한 학술 자료를 통해 피타바스타틴이 당뇨 발생 위험이 낮은 유일한 스타틴 제제라는 점이 다시 한 번 입증됐다"며 "앞으로도 이 같은 추세가 더 많은 국가로 확산될 것으로 예상된다"고 말했다.